Un año después de la derrota del Dr. Isaacs, Alice junto a sus clones (Milla Jovovich) intentan matar a Albert Wesker (Shawn Roberts) en su base de operaciones en Tokio. Todos los clones mueren en una explosión mientras Wesker escapa en una aeronave. La Alice original lo embosca, pero Wesker le inyecta un suero que neutraliza el virus-T de su sistema, eliminando sus poderes sobrehumanos y la convierte en humana de nuevo. Antes de que pueda matarla, el avión se estrella y Alice sale sola de los escombros de la nave.

Seis meses después, Alice sigue escuchando una emisión de emergencia de un paraíso para los supervivientes conocido como "Arcadia". Después de muchos meses de búsqueda infructuosa, va hacia Arcadia y al no encontrar supervivientes en el camino, incluyendo a sus amigasClaire Redfield (Ali Larter) y K-Mart (Spencer Locke), Alice empieza a perder la esperanza, creyéndose el último humano superviviente en el planeta. Después de detenerse en una playa abandonada en el Arcadia, Alice encuentra el helicóptero donde Claire, K-mart y los demás huyeron cuando se separaron al escapar de Las Vegas. Una enloquecida Claire, bajo la influencia de un dispositivo de la Corporación Umbrella unido a su pecho, le ataca. Alice le quita el dispositivo, por considerar que ha dañado la memoria de Claire.